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| 中國海洋大學(xué)在海鞘天然產(chǎn)物抗腫瘤機(jī)制領(lǐng)域取得新進(jìn)展 |
| http://m.gangguanzhidu.com 2025年12月17日 來源：華禹教育網(wǎng) |
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12月13日，中國海洋大學(xué)方宗熙海洋生物進(jìn)化與發(fā)育研究中心董波教授團(tuán)隊(duì)在綜合性學(xué)術(shù)期刊Advanced Science（《先進(jìn)科學(xué)》）上發(fā)表了題為“Halorotetin
B, a novel terpenoid compound derived from marine
ascidian, suppresses tumor growth by targeting the cell
cycle regulator UBE2C”（真海鞘素B，一種新型海鞘來源的萜類化合物，通過靶向細(xì)胞周期調(diào)控因子UBE2C抑制腫瘤生長）的最新研究成果。該研究鑒定得到了一個未被報(bào)道的新穎抗腫瘤萜類化合物，通過靶向細(xì)胞周期調(diào)控蛋白UBE2C抑制腫瘤增殖，為海鞘來源抗腫瘤藥物研發(fā)提供了重要科學(xué)基礎(chǔ)。
癌癥的高發(fā)病率及死亡率嚴(yán)重危害人類健康，發(fā)展藥效強(qiáng)、毒副作用小的小分子化療藥物被認(rèn)為是癌癥治療的有效策略。天然產(chǎn)物因其結(jié)構(gòu)的新穎性和化學(xué)多樣性，被認(rèn)為是抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)的重要來源。真海鞘（Halocynthia roretzi）是一種含有豐富營養(yǎng)物質(zhì)的可食用海鞘，課題組前期研究表明，真海鞘含有大量的附屬微生物，這種特性，使其具有生產(chǎn)多種次級代謝產(chǎn)物的潛力。目前，僅有少數(shù)真海鞘來源的活性天然產(chǎn)物的報(bào)道。因此，課題組利用真海鞘為原材料，挖掘具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，從而為抗腫瘤藥物及其先導(dǎo)化合物的開發(fā)提供理論基礎(chǔ)。
在本研究中，研究人員以腫瘤細(xì)胞毒性為導(dǎo)向，篩選具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖功能的活性組分。通過天然產(chǎn)物化學(xué)方法，對真海鞘來源的抗腫瘤天然產(chǎn)物進(jìn)行提取、分離、純化以及結(jié)構(gòu)鑒定，得到了一個結(jié)構(gòu)新穎、藥效突出的萜類抗腫瘤天然產(chǎn)物-Halorotetin B（圖A）。體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明該化合物能夠顯著抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，且對正常細(xì)胞毒性較小（圖B）。同時(shí)，體內(nèi)藥效學(xué)結(jié)果顯示該化合物亦能夠顯著抑制腫瘤生長（圖C）。進(jìn)一步抗腫瘤作用機(jī)制研究表明，Halorotetin B影響腫瘤細(xì)胞周期信號通路（圖D)。通過化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)合的方法，鑒定得到Halorotetin B的靶蛋白為細(xì)胞周期調(diào)控蛋白-UBE2C（圖E）。Halorotetin B通過直接結(jié)合UBE2C，抑制其下游靶蛋白，Cyclin B1和Securin的泛素化降解，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老，抑制腫瘤增殖（圖F）。
圖1.新型海鞘來源的萜類化合物通過靶向細(xì)胞周期調(diào)控因子UBE2C抑制腫瘤生長。(A) 真海鞘來源的天然抗腫瘤化合物Halorotetin B。(B) Halorotetin B體外抑制腫瘤細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞球增殖。(C) Halorotetin B體內(nèi)抑制腫瘤生長。(D) Halorotetin B誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯。(E) 細(xì)胞周期調(diào)控蛋白UBE2C為Halorotetin B的直接作用靶點(diǎn)。(F) Halorotetin B通過靶向UBE2C誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯及腫瘤細(xì)胞衰老。
腫瘤靶向治療的成功經(jīng)驗(yàn)表明，新治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)對于開發(fā)有前景的抗腫瘤藥物至關(guān)重要。最近的研究表明，針對泛素-蛋白酶體系統(tǒng)可能是開發(fā)抗腫瘤藥物的一種潛在策略。幾種針對泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的小分子抑制劑已被報(bào)道，如靶向Cdc34的別構(gòu)抑制劑-CC0651和靶向UbcH5c的DHPO。UBE2C，作為E2泛素結(jié)合酶，在多種腫瘤組織中均呈現(xiàn)出高表達(dá)的特征，與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移以及化療藥的耐藥性有關(guān)，靶向UBE2C可能是一種控制腫瘤進(jìn)展的有前景的策略。目前，還未有直接、高效的小分子UBE2C抑制劑的報(bào)道。因此，作為一種新穎的小分子UBE2C蛋白抑制劑，Halorotetin B具有開發(fā)成為癌癥治療藥物的巨大潛力和研發(fā)前景。
論文第一作者韓善浩
中國海洋大學(xué)博士生韓善浩為該論文第一作者，董波教授為通訊作者。醫(yī)藥學(xué)院邵長倫教授、青島海洋生物醫(yī)藥研究院楊金波教授、邱培菊老師、吳麗娟老師對本項(xiàng)目提供了重要幫助與支持。研究工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目和山東省泰山學(xué)者工程等項(xiàng)目資助。
文：韓善浩
文章鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515652
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